Nokkur orð um erfðir og sjúkdóma búfjár í minningu Stephen Bishop

Ég hef notið þeirra forréttinda að hafa getað sótt marga fræðandi og áhugaverða fundi og ráðstefnur um búfjárkynbætur og erfðafræði. Þar stendur samt líklega efst í mínum huga námskeið í búfjárkynbótum á Írlandi sumarið 1984. Til námskeiðsins var blásið af prófessor Cunningham sem á þeim tíma var leiðandi aðili í búfjárræktarstarfi í Evrópu. 

 

Til námskeiðsins hafði hann fengið styrk frá bandarísku Kellogs stofnuninni. Til þessa námskeiðs safnaði hann hópi yngra fólks í þessu fagi, sem hann mat að gæti verið einhver matur í vegna starfa á komandi árum. Þarna mætti rúmlega 40 manna hópur frá vel yfir 30 löndum um allan heim nema þarna var ekki fólk frá Norður-Ameríku.

 

Segja verður að þetta var eitt stífasta námskeið eða fundur sem ég hef sótt. Hins vegar var þarna hópur af leiftrandi ungum vísindamönnum sem höfðu margt til málanna að leggja. Þetta var ótrúlega gefandi og fræðandi. Margir sem þarna sátu á námsbekk hafa síðar orðið leiðandi fólk í heiminum hvert á sínu sviði. Þó að þarna væru ekki Bandaríkjamenn hafa allmargir þeirra sem þarna voru fundið sér starfsvettvang þar. Kynni við þennan hóp hefur því verið mér ómetanlegt veganesti í mínu starfi.

 

Lést af völdum krabbameins

 

Nýlega bárust mér þær fréttir að einn þessara þekktu manna hefði látist af völdum krabbameins 2. apríl síðastliðinn. Þetta var Stephen Bishop sem síðustu árin hefur verið einn af yfirmönnum Roslin-stofnunarinnar í Edinborg sem er þekktasta vígi búfjárkynbóta og –erfðafræði í Bretlandi og í heiminum um leið. Hann hefur sjálfur verið leiðandi aðili í heiminum á sviði erfðarannsókna og kynbóta sem tengjast búfjársjúkdómum.

 

Árið 1983 var Bishop enn í námi í Edinborg og var einn yngsti ef ekki yngsti þátttakandinn þarna. Á þessum árum var hann nýsjálenskur ríkisborgari. Að loknu doktorsnámi í Edinborg starfaði hann örfá ár í Þýskalandi og heimalandi sínu en um 1990 var hann kominn að nýju til Edinborgar þar sem hann bjó og starfaði síðan.

 

Í starfi sínu tengdist Bishop aðeins íslenskri búfjárrækt þar sem hann fór á sínum tíma fyrir þeim hópi breskra vísindamanna sem greindu Þoku-genið í erfðamenginu. Í framhaldinu þróuðu þeir aðferð þá sem nú er notuð til greiningar á geninu hjá einstökum gripum.

 

Bishop var ákaflega fjörlegur og geislandi einstaklingur og hafði ávallt mikið til málanna að leggja. Ávallt var jafn ánægjulegt að hitta hann á fundum. Hann geislaði af ánægju við að skýra frá nýjungum í sínum rannsóknum og leitaði ávallt frétta af nýtingu á Þoku-geninu í sauðfjárræktinni hér á landi. Ekki verður reynt að fjalla um þann lofsöng sem vinir hans og samstarfsmenn hafa birt í kjölfar hins ótímabærs fráfalls hans. Með honum er farinn einstakur snillingur og sæti hans verður trauðla fyllt að nýju strax.

 

Í minningu hans rifja ég hér á eftir upp nokkrar vörður úr sérsviði hans vegna þess að á því sviði skipuðu Íslendingar vissa forystu í byrjun sem ástæða er til að muna. Í lokin mun ég síðan greina frá örfáum atriðum úr einni síðustu yfirlitsgrein Bishop sem er nýbirt. Ekki verður gerð tilraun til að endursegja efni greinarinnar vegna þess að efni hennar er það flókið að það gæti aldrei orðið mjög læsilegt efni á þessum vettvangi.

 

Mikill vöxtur hefur verið í rannsóknum á sviði erfðafræði búfjársjúkdóma á síðustu tveim til þrem áratugum og má segja að hún hefjist aðeins á undan ofurvexti rannsókna á sviði mannerfðafræði, sem tengist sjúkdómum hjá mannfólki. Fyrir þann tíma beindust slíkar rannsóknir á sviði erfðafræði sjúkdóma bæði hjá búfé og fólki nánast einvörðungu að eiginleikum sem ráðast af erfðum í einu eða örfáum erfðavísasætum. Hér á landi er engin stofnun sem sinnir rannsóknum í erfðafræði búfjársjúkdóm, þó að á Keldum hafi verið unnin góð verk. Í mannerfðafræði hefur aftur á móti risið hér á landi eins virtasta stofnun í heiminum á því sviði, Íslensk erfðagreining.

 

Í upphafi, meðan erfðarannsóknir fengust nánast einvörðungu við víkjandi erfðagalla, var Páll Zophoníasson án efa einn meðal fremstu vísindamanna á því sviði í heiminum. Hann skrifar greinar þar sem hann gerir grein fyrir nokkrum slíkum göllum hjá íslensku sauðfé. Hann lýsir sjúkdómseinkennum en gefur sjúkdómunum yfirleitt ekki nafn. Bógkreppa hjá sauðfé er samt greinilega einn þeirra og samkvæmt lýsingu hans eitthvað dreifð um landið. Þennan vágest erum við enn að kljást við en teljum hann allan í dag eiga sama upphafið. Ég tel mig samt hafa komist að því að um miðja öldina voru menn á öðrum útbreiðslusvæðum að fást við gallann án þess að vita við hvað var barist. Á þeim stöðum virðist samt hafa heppnast að kveða drauginn niður.  

 

Þekktasta skýring Páls á erfðagalla tengist samt gulri fitu á kjöti hjá sauðfé, sem í raun er ákaflega hæpið að tala um sem sjúkdóm og barist er við að útrýma hjá sauðfjárstofnum um allan heim. Það er hins vegar vegna neikvæðra markaðsáhrifa. Snilli Páls í þessari grein er að hann færir sönnur á þetta án þess að hafa nokkrar skráningar um einstaka gripi. Hann hefur aðeins upplýsingar um fjölda búa þar sem gallinn gýs upp örfáum árum eftir að aðfenginn hrútur kemur til notkunar á búinu. Snjallar ályktanir út frá hóperfðafræði. Þarna er okkur sagt að þetta var galli með verulega útbreiðslu. Í dag hefur þessum galla verið nær útrýmt úr stofninum. Ástæða er líka til að nefna að til þessarar greinar Páls er enn í dag vitnað nokkuð, nær níu áratugum eftir birtingu. Slíkt þekkist aðeins um örfáar grunnrannsóknir.

 

Páll hafði einnig mjög gott yfirlit um erfðagalla hjá nautgripum. Hann segir þá fáa og fágæta nema bölvaða fláttuna, sem hann var alla sína starfsævi að berjast við. Hann skrifar síðla á starfsferlinum að hann þurfi aðeins örlítið meiri gögn til að skrifa góða vísindagrein um efnið. Telur samt greinilega um einfaldar víkjandi erfðir sé að ræða. Vísindagreinin kom því miður aldrei. Gallinn skaut því miður aftur upp kollinum og hrjáir nautgriparæktina nú illa. Þegar gallinn er orðinn eins og þessi í stofninum, nál í heystakk, fer helsta vonin að vera að erfðatæknin færi okkur vopn í baráttuna.

 

Önnur grunnrannsókn sem ekki er síður merkileg í sögu sjúkdómaerfðarannsókna er rannsókn Halldórs Pálssonar á þoli mismunandi fjárstofna gegn mæðuveikinni á árunum um 1940. Í mörgum erlendum vísindaritum er vitnað til hennar sem nánast upphafsrannsóknar þessa mikla vísindasviðs sem er að verða það umfangsmesta í heiminum í dag í búfjárrannsóknum.

 

Þegar mæðuveikin fer að herja þá leituðu menn að sjálfsögðu allra ráða í baráttunni. Guðmundur Gíslason dýralæknir safnar mjög merkum gögnum um þróun sjúkdómsins í einstökum hjörðum. Halldór Pálsson kemur að þessari vinnu þegar hann kemur til starfa og fer að kanna áhrif sjúkdómsins á einstaka fjárstofna á einstökum búum. Finnur hann þar ótrúlegan mun. Sumir stofnar stráfalla næstum strax og virðist Gottorp féð hafa verið hvað viðkvæmast fyrir en t.d Kleifaféð sýnir víða mikla mótstöðu. Enn sterkari sönnur um erfðaáhrif fékk hann þegar hann skoðaði þróun hjá dætrahópum undan einstökum hópum sem hann gat skoðað í úrvalsgóðum gögnum sem hann hafði frá Gilsbakka og hafa á þeim tíma verið vandfundin slík gögn í heiminum. Um tíma voru talsvert skiptar skoðanir með mönnum um á hvern hátt berjast skyldi við sjúkdómana, sumir vildu skera niður, aðrir berjast og rækta mótstöðumeiri stofna.

Nýverið fór ég að skoða nánar gögn Halldórs frá Gilsbakka og truflaði mig að ég sá ekki betur en að ég væri að skoða eitthvað sem ég hafði áður skoðað. Allt í einu rofaði til og ég sá að þetta voru nánast sömu myndirnar og ég hafði séð þegar ég var að vinna í gögnum um riðuveiki hér á landi þegar ég leiðbeindi Bjarna Hákonarsyni í lokaverkefni hans á Hvanneyri. Þetta var skömmu áður en Keldnastöllurnar (Ástríður Pálsdóttir og Stefanía Þorgeirsdóttir) fundu að meginmun í viðnámi gegn riðuveiki mátti skýra með vissum sætum í svonefndu príongeni. Það er vissa mín að miklu flóknari erfðir hafa ekki verið að baki mótstöðu gegn mæðuveiki. Arfgerðir príongensins eru áhrifaþáttur í vali ásetningsfjár bæði hér á landi og um alla Evrópu. Enn liggur óbætt hjá garði að finna skýringu þess að mesta mótstöðuarfgerð að þessu leyti í nær öllum sauðfjárkynjum heimsins virðist ekki finnast hjá íslensku sauðfé. Látum þar með lokið spjalli um sögu erfðafræði búfjársjúkdóma hér á landi.

 

Erfðamengið og sjúkdómamótstaða hjá búfé

 

Snúum okkur að nýjustu yfirlitsgreininni eftir Bishop. Heiti hennar má þýða sem erfðamengið og sjúkdómamótstaða hjá búfé. Í byrjun greinarinnar vekur hann athygli á hinum yfirþyrmandi kostnaði sjúkdóma í búfjárframleiðslu. Hann nefnir að beinn kostnaður vegna þeirra sé þannig metinn um 20% af heildarveltu framleiðslunnar í þróuðum löndum og heil 35–50% í vanþróuðum löndum. Raunkostað telja þeir samt umtalsvert meiri og benda þar á umfangsmikið og kostnaðarsamt eftirlit með búfjársjúkdómum um allan heim. Þarna hafi einnig áhrif að sumir sjúkdómar berist milli tegunda jafnvel til mannfólks. Vaxandi umræða er um velferð gripa í framleiðslunni, menn gera kröfur til að sjá þar hrausta og heilnæma gripi. Að síðustu verður að horfa á sívaxandi vandamál vegna lyfjaofnæmis sem menn geti ekki annað en brugðist við með nýjum ráðum.

 

Langmest af búfjársjúkdómum sem máli skipta eru undir stjórn erfða að meira eða minna leyti. Fyrir sjúkdóma sem hafa takmarkaða þýðingu eða eru vel viðráðanlegir með öðrum aðferðum á ekki að eyða kröftunum í erfðarannsóknir af nóg öðru er að taka. Það sem er sameiginlegt nánast öllum mikilvægum sjúkdómum sem hafa umtalsverð áhrif er að um er að ræða að erfðaáhrifin sem fyrir hendi eru stafa frá fjölda erfðavísa sem hver og einn hefur mjög takmörkuð áhrif. Vandamálin við nýtingu erfðatækninnar tengjast ekki greiningu erfðaefnisins. Þau eru öll tengd því að komast yfir gögn um sjúkdóminn sjálfan sem gera mögulegt að tengja við erfðaáhrif og þannig greina þau. Vegna þess hve erfitt er að fá gögn er ávinningur af því að geta valið á grunni erfðamengisupplýsinga hins vegar feikilegur í ljósi þeirra talna sem að framan eru nefndir um gríðarleg áhrif sjúkdómanna.

 

Aðeins nefna nokkur atriði sem gera gagnaöflun vandasama. Fyrir mjög marga sjúkdóma er mælitæknin einkum fyrir dreifð gögn ekki nákvæmari en að gripirnir eru flokkaðir sem heilbrigðir eða sjúkir. Í reynd er sjúkdómurinn hins vegar í eðli sínu þannig að gripirnir eru misjafnlega heilbrigðir. Hin grófa flokkun skapar því geysimikla skekkju ein og sér. Þar við bætist skekkja vegna mögulegrar rangar flokkunar; heilbrigður – sjúkur.

 

Fyrir illvíga smitsjúkdóma þá fást gögn yfirleitt ekki nema þegar farsóttir vegna þeirra herja. Fyrir einstaka slíka sjúkdóma hafa menn talið verjanlegt að fórna smáhópum í smittilraunir til að mæla mótstöðu hjá einstökum afkvæmahópum. Þetta á við í fiskeldi og kjúklingarækt. Fyrir aðrar búfjártegundir eru slíkar aðferðir til gagnaöflunar með öllu útilokaðar. 

 

Einn mjög truflandi þáttur þegar verið er að kljást við smitsjúkdóma þar sem gripirnir eru flokkaðir sem sjúkir eða heilbrigðir eru heilbrigðu gripirnir. Þeir eru margskiptur hópur. Þar eru verðmætustu gripirnir, þeir sem sýna mesta mótstöðu gagnvart sjúkdómnum. Hins vegar er ætíð meira eða minna af gripum sem flokkast heilbrigðir og eru það vegna þess að smitálagið hefur ekki verið nægilegt ef um þannig sjúkdóm er að ræða til að gripurinn sýni sjúkdómseinkenni og líka hópur gripa sem aldrei hefur komist í samband við smitefnið og engar upplýsingar felast því í heilbrigði hans um mótstöðueiginleika gagnvart sjúkdóminum. Hann telur fjölmörg fleiri atriði sem þannig hafa mikil truflandi áhrif á svipfarsmælingar. Af þessum ástæðum öllum eru erfðaáhrif gagnvart sjúkdómum, sem oftar en ekki eru langur ferill, þar sem til þarf að koma þverfagleg þekking til að geta skilið rétt, miklu meiri en menn hafa ályktað út frá einföldum útreikningum á arfgengi.

 

Verulegur hluti greinarinnar fjallar um sögu rannsókna á tveim sjúkdómum sem hann hefur mikið unnið að síðasta áratuginn en hann telur samt mikið enn óunnið til að öðlast fullan skilning á sjúkdómsferlinum. Þetta er nýrnaveiki í laxfiskum og berklar hjá nautgripum. Hér verður ekki reynt að endursegja þetta efni. Kemur þar til vanþekking mín á fiskeldi og því að nautgripaberklar eru ekki vandamál hér á landi. Ég bendi fólki sem áhuga hefur á að kynna sér efnið í greininni sjálfri. Ég get líka lofað því að það er ekkert léttmeti í lestri.

 

Í lokin vil ég víkja örfáum orðum að því sem hann segir í sambandi við tvo sjúkdóma sem skipta íslenska bændur máli. Annað er ormasýking hjá sauðfé. Feikilega miklar rannsóknir hafa farið fram víða um heim á þessu í um tvo áratugi. Hvatinn eru sífellt meiri vandamál vegna ónæmis gagnvart ormalyfjum hjá sníkjudýrunum sem sífellt fara vaxandi. Á þessu sviði hefur verið aflað umtalsverðrar þekkingar með rannsóknum og hjálpar þar mikið að mögulegt er að nýta beinar mælingar eins og ormalirfutalningar og mælingar á blóðefnaþáttum. Erfðabreytileiki er feikilegur vegna eiginleikans og umtalsverður árangur náðst víða í ræktunarstarfi. Þessi nýja þekking hefur einnig leitt af sér verulega breyttar reglur um ormalyfjagjöf sem kynntar voru á fræðslufuni fagráðs í sauðfjárrækt í vetur.

 

Hinn sjúkdómurinn er júgurbólga hjá mjólkurkúm sem vegna umfangs og útbreiðslu er einn allra umfangsmesti búfjársjúkdómur í heiminum. Óbeinar mælingar með frumutölu hafa á síðari árum verið öflugasta vopnið í baráttunni. Menn hafa á allra síðustu árum náð verulegum árangri í ræktunarstarfi með frumtölumælingum og vönduðum sjúkdómaskráningum. Neikvætt samhengi mjólkurmagns og júgurbólgu hafa enn aukið á vægi þessa eiginleika. Vegna meiri gagna en um aðra eiginleika hafa einnig á þessu sviði náðst meri landvinningar í notkun upplýsinga frá erfðamenginu í ræktunarstarfinu hjá ýmsum kúaflestu kúakynjum í heiminum. Hann minnir okkur hins vegar á að þetta eins og svo margir sjúkdómar eru ferill. Viðbrögð óvinarins geta því birst okkur t.d. í nýju atferli gagnvart óbeinum mælikvörðum. Óvininn höfum við í fæstum tilvikum yfirunnið og hann er oft miklu snarari í snúningum en við að breyta sér og getur þess vegna á morgun birst okkur í alveg nýju formi sem við verðum að vera tilbúin að bregðast við.

Þó að Stephen Bishop hafi nú kvatt okkur munu hinar leiftrandi fræðigreinar hans um ókomin ár verða vísindamönnum um allan heim ótæmandi fræðabrunnur. Vísindaheimurinn hefur tapað einum af sínum bestu drengjum.

 

Heimild: Greinin; Genomics and disease resistance studies in livestock. Livstock Science 166 (2014) 190-198.