Hitt og þetta í kringum riðu og arfgerðir

Í samhengi við riðurannsóknina miklu – og ekki síst við arfgerðagreiningarátakið sem RML hleypti af stokkunum nýlega – koma upp ýmsar spurningar eða athugasemdir. Mörg þessara atriða hafa gildi umfram átakið og þess vegna eru nokkur af þeim útskýrð betur hér.  

Heilbrigðir smitberar? Nei! 

Helstu fordómar gagnvart verndandi arfgerðum: Þær séu bara að framleiða heilbrigða smitbera og smita þess vegna miklu meira frá sér en venjulegar kindur. Eða öllu heldur: í þeim leynist riða, þess vegna séu kindur með áhættuarfgerð miklu betri, því í þeim sé hægt að finna riðusmitið og uppræta það.

Sem betur fer eru slíkar skoðanir úreltar. Riða er sem sagt allt annars eðlis en aðrir smitsjúkdómar. Hún er einmitt einn af örfáum smitsjúkdómum þar sem ákveðnar, vel afmarkaðar arfgerðir ráða öllu:

• bæði næmi fyrir smiti og
• í hve miklu mæli dýrið smitar frá sér. 

Þetta er meira að segja tengt hvort öðru. Því næmari sem kind er fyrir smiti, því meira smitar hún frá sér þegar hún er riðuveik. Því næmari fyrir riðu, því fleiri líkamshlutir taka þátt í sjúkdómnum og því fleiri uppsprettur fyrir smitefni verða til. Og öfugt: Kind með verndandi arfgerð á borð við ARR/ARR (arfhreint) smitast ekki og getur heldur ekki smitað aðra.

Eins og ég skrifaði í fyrri grein: Hildir riðuveikra kinda eru ein helsta smitleiðin. En erfðaefni móðurinnar stýrir ekki hvort hildirnar taka þátt í sjúkdómsferlinu – heldur erfðaefni fóstursins. Arfgerð fóstursins stýrir þar með magni smitefnis í hildunum. Strax þegar fóstrið er með ARR-arfgerð smita hildirnar minna (ARR+x) eða ekki neitt (ARR/ARR) frá sér. Þess vegna er hægt að ná mjög fljótum árangri með arfgerðina ARR, það er innan fárra ára hægt að stoppa sjúkdóminn alveg af þótt talsverður hluti hjarðarinnar sé enn ekki arfhreinn fyrir ARR. Þar með eru verndandi arfgerðir eina leiðin til að losna virkilega við sjúkdóminn – sérstaklega á svæðum þar sem við losnum ekki við smitefnið.

Ponta og Spjót frá Breiðavaði. Óljóst er hvort hornalag eða litur sé tengdur ákveðnum arfgerðum. Mynd / Karólína

AHQ-arfgerðin er lítið næm, en ekki „verndandi“ 

Fyrir nokkrum vikum – rétt áður en við fundum ARR – heyrði ég að sauðfjárbóndi í Noregi væri sannfærður um að sumir íslenskir sæðingahrútar hefðu áður fyrr verið arfblendnir fyrir ARR. Hann átti nokkrar hrútaskrár frá árunum í kringum 2009. Fyrst var ég hissa en þá skildi ég: Þar var skrifað „arfblendinn verndandi“ en átt við arfgerðina AHQ/ARQ! Ekki fyrr en allra síðustu árin var því breytt í hrútaskránni og AHQ kallað „lítið næmt“, en ekki lengur „verndandi“ eins og menn héldu í upphafi. Ég heyrði þetta orðalag sjálf oft hjá bændum þegar við ræddum rannsóknina, meira að segja í fyrra.

Það er auðvitað afar ruglandi þegar við erum núna að tala um T137 og ARR sem verndandi arfgerðir – sem fundust bara nýlega. Þá er spurt: „Var þetta verndandi ekki bara alltaf til?“ Stundum er greinilega vissara að nota skammstafanir og sætatölu í staðinn fyrir lýsandi orð.

AHQ (eða H í sætinu 154 í príonpróteini, í staðinn fyrir R) virkar greinilega þannig að kindin er minna næm. Erlendis þar sem arfgerðin er útbreiddari gerist það oftar að kind með AHQ smitist af riðu, sérstaklega í arfblendnu formi (AHQ/ARQ), og er þar flokkuð saman með ARQ (næmisflokkur 3 af 5). Fullkomlega verndandi (sjá fyrir ofan) er hins vegar ARR, sérstaklega í arfhreinu formi (næmisflokkur 1), og mjög líklega einnig T137. Ekki útilokað er samt að íslensku riðustofnarnir séu – ólíkt ákveðnum erlendum riðustofnum – ekki „sérhæfðir“ í AHQ, heldur í ARQ og VRQ. Ef svo er þá myndu AHQ-kindur hér á landi smitast sjaldnar. En það eru ennþá getgátur.

Um þessar mundir fer rannsókn af stað í tilraunaglasi hjá samstarfsaðilum okkar í Frakklandi og í Englandi sem gengur út á að mæla smitnæmi allra helsta íslensku arfgerða/breytileika. Vonandi í sumar eða í haust getum við sagt betur til um hvar á „smitnæmismælikvarðanum“ AHQ stendur nákvæmlega við íslenskar aðstæður. Eins með breytileikana T137, C151, N138 og e.t.v. R231R+L237L. ARR verður einnig prófað með sömu íslensku riðustofnum þannig að beinn samanburður sé mögulegur.

Útrýmum áhættuarfgerð – já, en ...

Áður en fullkomlega verndandi arfgerðir fundust hér, var aðal­markmið bændanna á riðusvæðum að útrýma áhættuarfgerðinni VRQ. Hún er langnæmust og smitar langmest frá sér. En þetta dugar ekki til að sigra riðu eins og við vitum, ekki síst í ljósi þess að svo gott sem allar sýktar kindur síðustu riðuhjarðanna voru með arfgerðina ARQ/ARQ þótt VRQ væri til í hjörðinni. Til að útrýma riðu þurfum við að rækta upp riðuþolnar hjarðir – eins og fram kemur að ofan.

Annaðhvort já eða nei – arfgerð getur ekki leynst

„Amma hennar var með áhættuarfgerð, en hún sjálf er bara hlutlaus. Getur lambið hennar verið með áhættuarfgerð vegna ömmu?“ Svarið er: Nei, nema faðir lambsins sé með áhættuarfgerð. Þessar arfgerðir erfast á einfaldan og beinan hátt, ekki er til neitt víkjandi eða ríkjandi. Annaðhvort er arfgerð til – og getur erfst áfram – eða hún er ekki til. Þess vegna er auðvelt að segja til um hvað líkurnar séu miklar að ákveðin arfgerð kemur fram undan ákveðnum foreldrum.

Yfirlitsmyndin sýnir þetta á glöggan hátt fyrir alla möguleika sem eru hugsanlegir. Þessa mynd er hægt að nota á allar arfgerðir – bara skipta arfgerðunum út eftir vild, bara passa að yfirskriftin sé rétt: nota „þrjár mismunandi arfgerðir“ til dæmis ef um T137, AHQ og ARQ er að ræða – eða C151, ARQ og VRQ eða aðrar 3 arfgerðir/breytileika.

Hefðbundin „2ja-sæta-arfgerðagreining“

Frá 2009 var hér á landi nánast eingöngu í boði að láta gera arfgerðagreiningar sem skoðuðu bara sætin 136 og 154 – menn héldu að ARR (með R í sætinu 171) væri ekki til og þess vegna var hagstæðara að sleppa sætinu 171. Svo gátu arfgerðir eingöngu verið AR, VR og AH. Upplýsingar úr þessum greiningum nýtast samt að ýmsu leyti.  

• AH getur ekki leynt fleiri breytileikum, þetta er alltaf AHQ.
• VR getur heldur ekki leynt meiru, þetta er alltaf VRQ.
• AR getur leynt fleiri breytileikum – en aldrei fleiri en einum þeirra:
  • T137
  • N138
  • C151
  • R171=ARR
  • R231R+L237L

Dæmi:

• AH/AH: þetta er AHQ/AHQ = arfhreint fyrir lítið næma arfgerð – getur ekki leynt meira
• VR/VR: þetta er VRQ/VRQ = arfhreint fyrir áhættuarfgerð – getur ekki leynt meira
• AH/VR: þetta er AHQ/
• VRQ, getur ekki leynt meira
• AR/VR, AR/AH: getur leynt frekari breytileikum á einum stað (t.d. meira að segja ARR/AHQ! Eða T137/AHQ!)
• AR/AR: getur leynt frekari breytileikum á tveimur stöðum

„Er ARR betra en T137?“ 

Við vitum það ekki ennþá. Það getur jafnvel verið öfugt – þar sem margt bendir til þess að T137 virki þegar í arfblendnu formi (T137/ARQ) fullkomlega vernd­andi. Aðalatriðið er hins vegar að finna út hvort T137 virkar eins vel gagnvart íslenskum riðustofnum og hún virkaði gagnvart ítalska riðustofninum. Það mun koma í ljós í rannsókninni í tilraunaglasinu sem ég nefndi að ofan.

En ARR hefur formlega kosti: Þessi arfgerð er þegar alþjóðlega viðurkennd sem verndandi arfgerð og mjög líklega innan skamms líka á Íslandi. Þar með er hægt að nýta sér hana strax til að koma í veg fyrir niðurskurð. ARR-kindur eru ekki skornar niður ef riða kemur upp í þeirri hjörð – sem er ómetanlegt á riðusvæðum með mikið smitálag. Ástæðan fyrir þessum formlega mun er sú að ARR fannst fyrr en T137, er til í langflestum sauðfjárkynjum og þess vegna var ekki þörf að viðurkenna fleiri arfgerðir – í bili.

En markmið okkar er að fá hana viðurkennda líka ef hún reynist eins vel á Íslandi og á Ítalíu.

„Er hægt að raðgreina sýni úr uppstoppuðum haus?“

Þessi spennandi spurning kom upp um daginn. Frábær hugmynd – ekki síst ef um mjög gamlan haus er að ræða sem gæti verið með allt annað erfðaefni en hjörðin í dag. En því miður eyðileggst DNA-ið við meðhöndlun með rotvarnarefnum – það er eins með sútaðar gærur. En gömul óþvegin ull, best ef rótin er enn til, er hægt að nota. Niðurstöðurnar eru samt bestar við notkun vefjasýnis, t. d. úr eyra, þar sem það samanstendur af talsverðum fjölda fruma. Stroksýni úr nös getur hins vegar komið mjög misjafnlega út þar sem frumufjöldinn er ekki bara minni heldur líka erfitt að hafa áhrif á.

„Af hverju látið þið ekki raðgreina/arfgerðargreina sýnin hér á Íslandi?“

Góð spurning. Ég sjálf er til dæmis mjög róttæk í því að kaupa einungis íslensk matvæli – nema af og til lífræn epli eða perur frá Mið-Evrópu á veturna og svo lífrænt korn eða baunir. Þegar ég fann nýlega út að heimaræktað heilkornahveiti er í boði í Vallanesi, pantaði ég strax 20 kg. En því miður er til dæmis ekki hægt að kaupa íslenska þvottavél. Eða íslenskan farsíma. Til að framleiða það þarf sérstaka tækni sem er mjög dýr.

Þetta er ekki ólíkt raðgreiningu fyrir rannsóknina miklu og arfgerðargreiningu fyrir stóra RML-átakið. Það er hægt að láta raðgreina sýni hjá Matís í Reykjavík og við höfum stundum gert það – þjónustan þar er framúrskarandi og mjög fljótleg. En á sama tíma er það dýrt, núverandi tækni leyfir bara ekki ódýrara verð.

Í gegnum rannsóknarsamstarfið við Gesinu Lühken, prófessor í Þýskalandi, fáum við hins vegar raðgreiningu á mjög góðum kjörum – sem þýðir að við getum raðgreint miklu fleiri kindur fyrir sömu upphæð. Svipað er með arfgerðargreiningu í RML-átakinu nema að það fer fram í gegnum sérhæft fyrirtæki. En það er bæði æskilegt og líklegt að svipuð þjónusta verði í boði hér á landi í náinni framtíð, til dæmis hjá Matís. Ég hef heimildir fyrir því að Matís er að vinna í því að bæta aðferðafræði við greiningar með það að markmiði að auka afköst og lækka verð til bænda.

Samhengi á milli arfgerða og hornalags eða litar?

Í tveimur mismunandi sauð­fjár­kynjum á Bretlandseyjunum (Hjaltlandsfé og „Welsh Moun­tain“) virtist ARR koma marktækt oftar fyrir í golsóttu fé. Hlutfallið ARR var hins vegar undir meðaltali í botnóttu fé samkvæmt skýrslu frá árinu 2009.

Kindurnar sex sem við höfum þegar fundið með ARR eru allar hvítar og kollóttar, T137-kindurnar sex eru hins vegar hvítar og hyrndar, móbotnótt og ferhyrnd, mógolsuflekkótt og ferhyrnd og svo mórauð og kollótt. Við erum enn ekki komin með næg gögn til að sýna fram á mögulegt samhengi á milli litar/litaafbrigða eða hornalags og arfgerða sem skipta máli varðandi næmi fyrir riðusmiti. Ástæðan er sú að fjölbreytileikinn innan íslenska stofnsins er miklu meiri en í þessum tveimur kynjum og þess vegna eru ákveðnir lita- eða hornalagsflokkar of litlir til að vera marktækir.

Það getur hins vegar breyst ef bændur sem taka þátt í stóra átakinu eru duglegir að skrá þessa eiginleika í gripalistanum sem fylgir sýnunum. Ef svo verður þá er hægt að segja meira um þetta þegar næsta sumar.

„Hreint“ ARQ og annað

Þegar ég er að skrifa „ARQ“ þá er ég alltaf að meina „hreint“ ARQ án breytileika, villigerð („wild type“ á ensku): upprunalega ástand príonpróteinsins, þar sem A er í sæti 136, R í sæti 154 og Q í sæti 171. Strangt tiltekið eru líka T137, N138, C151 og R231R+L237L í rauninni ARQ – en með breytileika í ákveðnum sætum. Til að segja þetta vísindalega rétt þyrfti ég að skrifa AT₁₃₇RQ, AN₁₃₈RQ, ARC₁₅₁Q og ARQR₂₃₁R+L₂₃₇L. En það væri ekki lesendavænt.

Karólína í Hvammshlíð